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    公开号:WO1983003096A1
    申请号:PCT/JP1983/000060
    申请日:1983-02-28
    公开日:1983-09-15
    发明作者:Ltd. Yoshitomi Pharmaceutical Industries
    申请人:Tsuruda, Mineo；Oe, Takanori；Kawasaki, Kazuyuki；Mikashima, Hiroshi；Yasuda, Hiroshi；
    IPC主号:C07D231-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] イ ミ ダ ゾ ー ル 誘 等体
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 医薬品 と し て価値あ る新規 ィ ミ ダ ブ ー 'レ 誘等体 よ びその製薬上許容 さ れ得る酸付加塩、 その製 造法 よ びそれを含有する医薬組 s¾物に関する。
    [0005] 発 明 の 開 示
    [0006] 本発 ¾の ィ ミ ダゾ一 ,レ誘導体は、 一股式
    [0007]
    [0008] ( 式中、 R! .R4 はそれぞれ水素原子ま たは低級ァ ,レ キ ル基を、 R2 ,R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 水酸基、 低級ア ルキ ,レ基、 低敉ァ ,レ コ キ シ基、 ァ ラ ,レ キ /レ オ キ シ基、 ュ ト ロ基ま たはァ ミ ノ .基を、 Aは一 0 — ， 一 S— , — CH-Cfl— ま たは一 Cfl-N— を示す。 Z はァ リ 一 ,レ基、 チ ェ ニ ル基、 ピ リ ジ 基ま たは フ リ ル基を示 し、 こ れ ら芳香族 （ 複素 ） 瀵基は、 ハ ロ ゲ ン 原子、 低級ァ ノレ キ ル基、 瀵式 ア ル キ ル基、 低 ァ /レ コ キ シ基、 水酸基、 力 /レ ポ キ シ基、 低 ァ /レ コ キ シ 力 /レ ポ - /レ基、 カ ル ボ キ シ低鉍ァ ,レ コ キ シ基、 ジ低敏ァ 'レ キ ,レ ア ミ ノ 低 ア ル コ キ シ基 よ び - ト 口基か ら ¾ぱれる 1 ~ 3 個の问ーま た は相異な る笸渙基で直换 されて いて も よ い o )
    [0009] で表わ さ れ る o
    [0010] O PI 上記の定義を よ 詳 し く 説明する と、 低級ア ル キ ル基 と は、 メ チ /レ 、 ェ チ ノレ 、 ブ ロ ビノレ 、 イ ソ プ ロ ビ /レ 、 ブチ ル、 イ ソ ブチル、 第二ブチ ,レ、 第三ブチ な どを、 壌式 ア ルキ ル基とは 、 シ ク ロ ブ ロ ビ /レ、 シ ク ロ へ キ シ ル ど を、 低) ^ア ル コ キ シ基とは、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 ブ ロ ボ キ シ、 ィ 'ノ ブ ロ ボ キ シ、 ブ ト キ シな どを、 ァ ラ レキ ル ォ キ シ と はべ ン ジ ,レ オ キ シ、 フ エ ネ チ ,レ オ キ シ どを、 低級ア コ キ シ カ ノレ ボ二 /レ基と は、 メ ト キ シ カ ノレ ボニノレ, エ ト キ シ カ ボ ·= ノレ、 ブ ロ ボ キ シ カ ボ 二 、 イ ソ ブ σ ボ キ シ力 レ ポ - ノレ 、 ブ ト キ シ力 /レ ポ - ノレな どを、 力 メレ ホ， キ シ低級ア ル コ キ シ基と は、 カ ノレ ホ'キ シ メ ト キ シ、 カ ル ホ'キ シ エ ト キ シ、 力 /レ ポ キ シ ブ ロ ボ キ シ、 カ レ ボキ シ ブ ト キシ どを、 ジ低級ア ルキ ル ア ミ ノ低級ア ル コ キ シ基 とは、 ジ メ チ ルア ミ ノ メ ト キ シ、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ エ ト キ シ、 ジ メ チ ルア ミ ノ ブ ロ ボ キ シ、 ジ メ チ ア ミ ノ ブ ト キ シ、 ジ ェ チ レ ア ミ ノ エ ト キ シ、 ジ ブ ロ ビ /レ ア ミ ノ エ ト キ シ、 ジ ブ チ ノレ ア ミ ノ エ ト キ シな どを 、 ハ ロ ゲン原子とは フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を、 ァ リ ー ル基とは、 フエ 二 /レ、 ナ フ チ /レ どを意味する も のであ る。
    [0011] 本発 ¾に よれぱ、 一股式 （I ) の化合物は、 たとえぱ次 に示す方法に よ 裂造 される。
    [0012] 方法 1
    [0013] 一般式
    [0014] OMPI
    [0015] ( 式中、 各 ¾ は前記と 同義である。 ）
    [0016] で表わ される化合物と、 一股式
    [0017] Z MgX (1 ) ま たは Z Li (jy)
    [0018] ( 式中、 X は塩素、 臭素、 ヨ ウ素 どのハ ロ ゲ ン原子を 示し、 z は前記 と 同義である。 ）
    [0019] で表わ される有機金属化合物 〔 グ リ ニャ ー ル試薬 （i) ま たは ^後 リ チ ウ ム化合物 （17) 〕 を反応 させる方法。
    [0020] こ の反応は非水系溶媒 （ エ ー テ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジォ キサ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ,レ エ ンな ど ） 中で行われ る。
    [0021] 方法 2
    [0022] こ の方法は一般式 （I) において、 R4が水素であ る場合 に適用 される も のでぁ 、 一般式
    [0023]
    [0024] ( 式中、 ·δ ϋ ¾·は前記 と 问義であ る。 ）
    [0025] で表わ される化合物を還元する方 ¾。
    [0026] 還元反 ^に用いられる還元剤 と し ては、 カ ル ボ - ル基
    [0027] Ο ΡΙ と反応 して、 これを第二級水駿基に還元 し う る能力を有 するこ と で周知な試薬を用いれば よ く 、 と く にその種類 は限定 され い。
    [0028] この反応は、 適当な溶媒 （ 水、 メ タ ノ ー 、 エ タ ノ ー ノレ 、 ジ ォ キ サ ンま たはこれらの混合溶媒 ） 中、 一般式
    [0029] ( ) で表わ される化合物を懸濁ま たは溶解 させて、 水素 化ホ ウ素ナ ト リ ゥ ム どの金属水素錯化合物 と、 室温付 近から溶媒の漭点付近、 よ 好ま し く は室溫 'ないし 1 0 0 で で、 1 ~ 2 4時間の撖で行われる。 ま た、 この反応は、 適当 ^非水系溶媒 （ エ ー テ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キサ ン 、 ベ ン ゼ ン な ど ） 中、 水素化ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ゥ ム、 水素 ί匕ビ ス （ 2 — メ ト キ シ ェ ト キ シ ） ァ ノレ ミ ニ ゥ ム ナ ト リ ゥ ムな どの金属水素鍺化会物と、 室温付近から 溶媒の漭点付近で行われる 。
    [0030] 方法 3
    [0031] この方法は一般式 （I ) に いて、 が低級ア キ 基 である場合に適用 される も のであ ] 、
    [0032] 前 ϋ一股式
    [0033]
    [0034] ( 式中、 各記^は前 ¾と 同義である。 ）
    [0035] で表わ される化合物と、 一般式
    [0036] e Mg X
    [0037] OMPI
    [0038] WIPO .^ ( 式中、 R5は低級ア ル キ ル基を示 し、 Xは前 sと同義で ある。 ）
    [0039] で表わ される化合物と を反 させる方法。
    [0040] こ の反応は、 非水系溶媒 （ ヱ ーテ 'レ、 テ ト ラ ヒ ド ロ ブ ラ ン、 ジォ キサ ン、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン な ど ） 中で行わ れる o
    [0041] 一般式 （Π で表わ.される原枓化合物はた えば次に示 す方法 A ま たは方法 B に よ 製造 される。
    [0042] 方法 A
    [0043] 一般式
    [0044] ( 式中、 R1は前記と 同義である。 )
    [0045] で表わ される化合物と一般式
    [0046] R2
    [0047] ( 式中、 Yはハ ロ ゲン原子を示 し、 R2 .R3.A よ び Ζ は前記と 同義である。 ）
    [0048] で表わ される化会物 と を反応 させる方法。
    [0049] この反^は、 逦当 な溶媒 （ ベ ン ゼ ン 、 ト /レ エ ン 、 ジ メ チ ノレ ホ /レ ム ア ミ ド、 へ キ サ メ チ /レ ホ ス ホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド ど、 ま ； tはこ れ ら の混合溶媒 ） 中、 一般には、 一股 式 （¾Π の化合物を塩基 （ 水素化ナ ト リ ウ ム 、 ナ ト リ ウ ム
    [0050] O PI ア ミ ド、 ナ ト リ ウ ム ァ /レ コ キ シ ド （ ナ ト リ ゥ ム メ ト キサ ィ ド、 ナ ト リ ウ ム ェ ト キ サ イ ドな ど ） 、 炭酸カ リ ウ ム ¾ ど ） に よ 、 金属塩に変換したのち、 一投式 （tt) の化合 物と、 室温付近から溶媒の沸点付近で、 1 ~ 2 4 時間で 行われる o
    [0051] 方法 B
    [0052] 一股式
    [0053] C N ）
    [0054]
    [0055] ( 式中、 各記^は前記 と间義である o )
    [0056] で表わ される化合物と一股式 （1 ) で表わ される化合物ま たは一股式 で表わ される化合物と を非水系溶媒 （ ェ 一テ レ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォ キサ ン、 ベ ン ゼン ど ） 中で反応させ、 次いで加水分解する方法。
    [0057] 一殷式 （I ) で ¾わ される原籽化合物は、 一般式 ( ) の 化合物を裂造する方法と 同様の方法に ょ 、 たとえば次 に示す方法 C ま たは方法 D に よ ] 製造 される。
    [0058] 方法 C
    [0059] 一跤式 （α) で表わ される化合物 と、 一般式
    [0060]
    [0061] OMPI
    [0062] 、 画 vYir ( 式中、 各記^は前 §5と 同義である。 ）
    [0063] で表わ される化合物と を反応させる方法。
    [0064] こ の反応は、 適当 溶媒 （ ベ ン ゼ ン 、 ト ,レ エ ン 、 ジ メ チ /レホ /レム ア ミ ド、 へキ サ メ チ ,レホ ス ホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド ¾ ど、 ま たはこ れ ら の混合溶媒 ） 中、 一般には、 一般 式 （¾) の化合物を塩基 （ 水素化ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ム ア ミ ド、 ナ ト リ ゥ ム ァ レ コ キ シ ド （ ナ ト リ ゥ ム メ ト キサ ィ ド、 ナ ト リ ウ ム ェ ト キ サイ ド ど ） 、 炭酸 カ リ ウ ム ど ） に よ 、 金属塩に変換 したのち、 一般式 （X) の化合 物と、 室温付近か ら 溶媒の沸点付近で、 1 ~ 2 4時間で 行われる。
    [0065] 方法 D
    [0066] こ の方法は一般式 （I) において、；- R3が低級ア ルキ /レ基 である場合に適用 される も のであ 、 一般式 （£) で表わ される化合物 と一般式 I)で袤わ される化合物と を反応 させ、 次いで加水分解する方法。
    [0067] ま た、 一般式 （tt) で表わ される尿杵化合物およ び一般 式 （X) で表わ される原籽化合物は、 フ リ ー デル ク ラ フ ツ 反^な どの一股的有機合成化学の手法に よ ΰ容易に製造 される ο
    [0068] この よ にし て製造 される一般式 （I) で表わ される新 規ィ ミ ダゾー ル誘導体は、 必耍に よ 1 塩较、 具化水素酸、 倆酸な どの無後酸、 およ び シユ ウ酸、 フ マ ー ル酸、 マ レ イ ン酸、 マ ン デ ル酸、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 サ リ チ レ酸な どの有梭较 と の製薬上許容 され祷る酸付加塩と する こ ど
    [0069] O PI ができ る o
    [0070] 本 明の一躭式 （I ) で表わ される化合物は光学異性体 が存在するが、 本発^はこれら锢々 の異性体 よ びこれ らの混会物のいずれも 包合する ものである。 ラ セ ミ 化合 物を分割するこ とが必要 場合には、 分別結晶、 種々 の ク ロ マ ト グラ フィ ー どの公知の手段が利用で き る。
    [0071] 一股式 （I ) で表わ されるィ ミ ダゾー ル誘導体およびそ の酸付加塩は、 ト ロ ン ボキサン A 2 の生合成阻害作用、 血小板凝集抑制作用および血管拡張作用 ¾ どの薬理作用 を有し、 血栓症、 脳卒中、 心筋硬塞、 急往心臟死、 挟心 症、 高血圧、 ぜん息、 胥炎 どの予防や治療のための有 用 である。
    [0072] さ ら ま た、 本発明化合物は四塩化炭素な どに よ 引 き起 される動物の肝障害に対して便れた防禦効果を示し、 急性および搔住肝炎、 肝硬変、 脂肪肝、 ま たはエタ ノ ー ,レ、 有機 リ ン殺虫剤、 ク ロ 口ホ ル ム 、 四塩化炭素な どに よ ^ 引 き起 される中毒性肝炎る どの肝機能障害の治療の ために有用 である。
    [0073] 以下に、 本発明化合物の医薬上の有用性に ISする 毅 デー タ を示す o
    [0074] (1) 血小 ¾凝集抑制作用
    [0075] ジ ャ ー ナ /レ · ォ ブ · フ ィ シォ ロ ジ ー ( J . Ph y s i o l . ) Μ 1 6 2 巻第 6 7 ペー ジ （ 1 9 6 2 年 ） に記載の方法に 従って、 本発明化合物の血小板凝集抑制作用を疑集計
    [0076] ( 理化竃後工業株式会 t製作 ） を用いて透光度の変化に
    [0077] OMPI よ 測定 した。
    [0078] 試験化合物を経口的に投与した兎から、 投与前およ び 投与 1 時閬後に血液試枓を採取した。 血液試籽は ク ェ ン 酸ナ ト リ ウ ム と全血液の混合物で、 その混合 fc率は 1 ： 9 ( 容量圯 ） である。 該試料を l O O O rpm で 1 0 分間遠 心分鹺して、 血小板滠度の Sい血漿 〔 platelet rich piasma ( PRP ) 〕 を得る。 残 の血液試籽を 3000 rpmで 1 0 分間 さ ら に遠心分離して血小扳濃度の低い血
    [0079] ί platelet poor plasma ( PP P )〕 を得る。
    [0080] 上記 FRPと P PPを用 いて凝集計の透光度をそれそれ 0 多 と 1 0 0 多 に調整する。 P R P試籽 にァ ラキ ド ン 酸溶液 0.003) ^を加え、 こ の混合物の透光度の ¾化を 攪拌器の回転速度 1200 rpm にて凝集計を用 いて測定す る。 凝集抑制作用は試'験化合物投与前に採 取 した血液試 料の凝集率に対して抑制卒 （多） と して測定 した。
    [0081] 結果を第 1表に示す o
    [0082] OMPI
    [0083] WIPO ϊ 血/』 凝集抑制作用 試 験 化 合 物
    [0084] 投 与 量 抑 制 率
    [0085] ) { ) な一（ 2 , 4 , 6一ト リメチノレフェ-ノレ )
    [0086] 一 3—クロ ロー 4— ( 1一イ ミタ-ゾリル ) 1 0 S 0 一べンゼンメタノー レ な— （ 2 , 4 , 6—トリメチ 'レフエ-/レ }
    [0087] -3 ~ ( 1一イ ミ ゾリ /レ）ベンゼンメタ 1 0 1 0 0 ノー Λ な一 （ 2 , 4 , 6—トリメチ/^フエ-,レ )
    [0088] 一 2—メチ レー 3—（ 1一イ ミタ *ゾリノレ ） 1 0 6 8 —ベンゼ ：メタノ一ノレ な一 （ 2 , 4 , 6—ト リメチノレフエ-ノレ )
    [0089] — 4—メチメレ一 3—（ I一イ ミダゾリ ) 1 0 8 8 —ベンゼンメタノー/レ な一（ 2 , 4 , 6ート リメチ レフエ-,レ )
    [0090] 一 2—ク ロ 口一 5— { 1—イ ミ ダゾリ ,レ ） 1 0 7 1 一べンゼンメタノ一'レ な一（ 2 , 4 ， 6一ト リメチノレフエ二,レ )
    [0091] 一 2—メチ レー 5—（ 1一イ ミダゾリノレ ） 1 0 1 0 0 一べンゼンメタノー/レ
    [0092] ΟΜΡΙ
    [0093] W VYIXTPOリ (2) ァ ラ キ ド ン酸代謝に対する作用
    [0094] ト ロ ン ボ キ サ ン · シ ン テ タ ー ゼ、 シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ一 ゼぉよ びブ ロ ス タ サ イ ク リ ン · シ ン テ タ ー ゼに対する作 用 ¾：下記の方法によ ] 試験管内で測定した。
    [0095] s (a) ト ロ ン ボキ サ ン · シ ンテ タ ー ゼ阻害作用
    [0096] ジ ャ ー ナ ノレ * ィ ォ ロ ジ カ ル · ケ ミ ス ト リ イ （J. Biol. Chem. ；) 第 2 2巻第 5 8 7 1 ペー ジ { 1 9 7 7 年 ） に 記載の方法に従って、 ヒ ト 血小板 ミ ク ロ ゾー ムを 4.
    [0097] の 14 C 一ァ ラキ ド ン酸 と と も に 2 5 'C で 5分間培養 して ト ロ ン ボ キ サ ンを生成 させる。 ト ロ ン ボキ サ ン Α2 は不 安定なため、 その安定分解物である ト ロ ン ボキ サ ン Β2 を以下の操作で測定 した。 上記混合物か ら酢酸.ェ チ ルで ト ロ ン ボキ サ ン Β2 を抽出 し、 薄層 ク ロ マ ト を用いて他 の反応生成物 と分雜する。 ラ ジ オ ク ロ マ ト ス キ ャ ナ ーを 用いて ト ロ ン ボキ サ ン Β2 の.位置を確認 し、 その部位の シ リ カ ゲ ルを削 取 ij 、 その放射活性を液体シ ン チ レ一 シ ヨ ン カ ウ ン タ ー を用 い て測定する 。
    [0098] 試験化合物の ト 口 ン ホ'キサ ン · シ ン テ タ ー ゼ阻害鴕は 試験化合物の存在下と非存在下での ト 口 ン ボキ サ ン生成 量を比較する こ と に よ 測定する。
    [0099] 結果を第 2表に示す o
    [0100] (b) シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害作用
    [0101] ブ ロ シ イ 一デ ィ ン グ ス · ォ ブ · ナ シ ョ ナ ル · ァ カ デ ミ ィ · ォ ブ · サ イ ェ ン シ ィ ズ （ Proc . Nat 1. Acad . Set . USA) 第 7 1卷第 3 6 4 5 ペー ジ （ 1 9 7 4年 ） に記載の方法 に従って、 ゥ シ精襄腺 ミ ク 口 ゾー ムを の "C 一ァ ラ キ ド ン酸と と も に 2 5で で 1 0分間培養してブロ ス タ グラ ン ジ ン を生 させる。
    [0102] 上 と 同様の操作を用いて、 プ ロ ス タ グラ ン ジン
    [0103] Ε2 を分離測定する。
    [0104] 試験化合物のシ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害能は試験化合 物の存在下と非存在下でのブ ロ ス タ グラ ン ジ ン Ε2 生成 量を fc較する こ と によ 測定する。
    [0105] 結果を第 2 ¾に示す。
    [0106] (c) ブ ロ ス タ サ イ ク リ ン · シ ン テ タ ー ゼ阻害作用
    [0107] ジ ャ ー ナ ,レ · ォ ブ · フ ァ ー マ コ ロ ジ ィ * ア ン ド * ェ ク ス ペ リ メ ン タ レ · テ ラ ピ ュ ー テ ィ ッ ク ス （ J. Pharmacol Exp. Ther. ) 第 2 1 5巻第 2 4 0 ペー ジ （ 1 9 8 0 年） に記載の方法に従って、 ラ ッ ト 大動脈 リ ン グを 1.7 の "C 一ァ ラキ ドン酸と と も に 3 7 'C で 2 0分簡培養 し、 ブ ロ ス タ サ イ ク リ ン を生成 させる 0 ブ ロ ス タ サ イ ク リ ン は不安定なため、 その安定分解物である ー ケ ト プ ロ ス タ グラ ン ジ ン F！な を上記 (a) と 同様の操作によ 分艇測定 した。
    [0108] 試験化会物のブ ロ ス タ サイ ク リ ン · シ ン テタ ーゼ阻害 能は試驗化合物の存在下と非存在下での 6 — グ ト ブ ロ ス タ グラ ン ジ ン の生成量を比較する こ と に よ 測定す
    [0109] *0 ο
    [0110] 結果を第 2 ¾に示す。
    [0111] Ο Η 第 2 ¾
    [0112]
    [0113] (3J 急住毒性試験
    [0114] ジ ャ ー ナ ノレ · ォ ブ · フ ァ ー マ コ ロ ジ ィ 一ア ン ド * ェ ク ス ぺ リ メ ン タ ノレ · テ ラ ピ ュ ー テ ィ ッ ク ス （ J. Pharmaco 1. Exp. Ther. ) 第 9 6 巻第 9 9 ペ ー ジ （ 1 9 4 9 年 ） に ¾ 載の方法に従って、 1 群 6 匹の琏住 ウ ィ ス タ ー糸ラ ッ ト 験化合物を経口投与して 5 0 多致死量 （LDS0
    [0115] ) を求めた o 結果を第 3表に示す o
    [0116] 8 表
    [0117]
    [0118] O PI 本発明化会物を医薬と して用いる場合、 薬理上許容さ れ将る適宜の賦形剤、 担体、 希釈剤 どと混合し、 錠剤 カ ブ セ ,レ剤、 顆粒、 粉末ま たは注射剤な どの形態で経口 的ま たは非経口的に投与できる。 投与量は対象疾患、 症 状に よ っ て変動 し う るが、 人間の体重 1 ¾>当 、 0.0 1 - 5 0 ^ /日の範囲で、 1 日 1 ~ 4回に分けて投与するの が好ま しい o
    [0119] 以下に参考例 よび実施例をあげて本発明を さ らに詳 細に述べるが、 本発明は何ら これらに限定 される も の で はない o
    [0120] 参考例 1
    [0121] 無水エ ー テ ル 1 5 0 ^中でマ グネ シ ウ ム 1.9 gおよび p — ク ロ ロ ブロ モベ ン ゼン 1 5 ^ に よ 調製 したグリ ニヤ ー レ試薬を、 3 —シァ ノ ー 2 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ,レ ） ピ リ ジ ン 1 0.2 をベ ン ゼ ン 2 0 0 «£に懸濁 させ； 液に 3 0 ~ 3 5 'C で加える。 全量加えた後、 室温で 1.5 時間攪拌す
    [0122] る。 氷冷下、 塩化ア ンモ ニ ゥ ム水溶欲で処理 し、 ベ ン ゼ ン層中に生成する 3 — （ 4 一ク ロ 口 べ ン ス' ィ ミ ド イ ル ） 一 2 — （ 1 一イ ミ タ-ゾ リ ル ） ビ リ ジ ンを さ ら に希塩酸で
    [0123] 3 5 'C で 1 0分間撗拌 し加水分解する。 希塩酸層を分取 し、 水酸化ナ ト リ ウ ムでァ ,レカ リ 性と し、 ク ロ 口 ホ ル ム
    [0124] で抽出する。 ク ロ 口 ホ ル ム層を水洗乾燥後滠縮する と、
    [0125] 3 — （ 4 一 ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） 一 2 — （ 1 — ィ ミ ダ ゾ リ
    [0126] ノレ ) ピ リ ジ ンが油状物 と し； r高収平で得られる。 本品は そのま ま 次の反応に使用 で き るが ト ノレ ェ ン結晶化 させた w * 後、 ト ,レ エンから再結晶すると、 威点 1 18 ~ 1 2 (TCの白 色結晶 と なる o
    [0127] 参考例 2
    [0128] ジメ チ ル ホ Λ ムア ミ ド 2 4 に 6 0 多水素化ナ ト リ ゥ ム 1 3 を懸濁させ、 時々水冷 しるがらイ ミ ダゾー 2 0 9 ¾： 1 5 分間で加える。 室温で 1時藺攪拌した後、 2 —ク ロ ロ ー 5 — （ 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ル ） ビ リ ジ ン 6 0 を加える o 3 5 'Cま で加温する と発熱と と もに反 応が始 -る。 6 O 'Cま で上昇したと ころで水冷 し、 その 後室温で 1 時間攙拌する。 反 JS液を水水に注 ぎ、 析出し た結晶を^取し、 エ タ ノ ー ノレか ら再結晶する と、 5 — ( 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ ！ / ノレ ） ビ リ ジ ン 5 8 f が融点 1 5 5 ^ 15 6での白色結晶と して得 られる o
    [0129] 参考例 3
    [0130] へキ サ メ チ ホ ス ホ リ プ ク ト リ ア ミ ド 5 0 に 6 0 多 水素化ナ ト リ ウ ム 2.9 を懸濁 させ、 4 0 で に加温して、 ィ ミ ダゾー 5-3 を 3 0分間で加える o 全量加えた後、 室温で 1時阇攙拌する o これに 3 — フ ルオ ロ ー 2: 4: 6'— ト リ メ チ ノレ べ ン ゾ フ エ ノ ン 1 6.6 を加え 7 0 Ό 2 4時 阇撩拌する。 反応液を水水に注 ぎ、 群酸ェ チ ルで抽出 し 齚酸ヱ チ ,レ層を水洗乾操後湊 する。 残査を ト ,レ エ ン ー ィ ン ブロ ビ エ ーテ /レ の混合 媒から再結晶する と、 3 一 （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ノレ 》 一 2: 4: 6' — ト リ メ チ ルベ ン ゾ フ ェ ノ ン 1 6 ^ が 点 1 4 ~ 1 3 6で の白色結晶 と して袼ら
    [0131] O I れる o
    [0132] 参考例 4
    [0133] ジメ チル ホ 'レ ムア ミ ド 5 に 6 0 水素 ί匕ナ ト リ ウ ム 2.8 を懸濁 させ、 時々 冷却 し ながら ィ ミ ダゾー ル 4.2 を 5分間で加える 0 室温で 3 0分間攪拌 した後、 これに 3 —ク ロ ロ ー 4 一フ ロ ロ 一 2: 4: 6' ー ト リ メ チノレ べ ン ゾ 7 ェ ノ ン 14.2 を ジ メ チ /レ ホ ル ム ア ミ ド 1 Ο βίに溶解 させ た溶液を加え 5 O 'Cで 3時間攪拌する。 反応 ¾を氷水に 注 ぎベ ン ゼ ン で抽出する。 ベ ン ゼ ンを留去 した後、 残查 をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フィ ーで精製する と、 3 — ク ロ 口 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 2: 4: 6'— ト リ メ チ ノレ ベ ン ゾフ エノ ン 1 5.6 が無色油状物と して得 られる。
    [0134] 実施例 1
    [0135] 3 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ） 一 2: 4: 6' — ト リ メ チルベン ゾフ エ ノ ン 1 6 を エ タ ノ ー ル 9 0 ^に歴濁 させ、 水素 化ホ ウ素 ナ ト リ ウ ム 3.4 を水 3 に溶か した溶液を加 える。 5 6 °C で 2 0時間撩拌後、 反 t、液を氷水に注 ぐ。 沈殿物を ^取し、 ジォ キサ ン 一水の混合溶媒か ら再結晶 する と、 な 一 （ 2, 4, 6— ト リ メ チ フ エ二 ノレ ） 一 3 — ( 1 ー ィ ミ タ-ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ 1 3.6 が融点 19 1 ~ 1 93での白色結晶 と して得られる。
    [0136] 笑施例 2
    [0137] 参考例 4 で侍られた 3 — ク ロ ロ ー 4 — ( 1 —イ ミ ダゾ リ ル ） - 2； 4： 6* - ト リ メ チ ノレ べ ン ゾフエ ノ ン の油状物
    [0138] 15.6 を エ タ ノ ー ル 1 0 0 に溶解 させ、 水素化ホ ウ素
    [0139] OMPI ナ ト リ ゥ ム 1.8 f を水 2 0 ««に溶か した溶液を加える。
    [0140] 5 0 ¾ で 1 7特閬撩拌した後、 反応液を水氷に注 ぎ、 ク ロ ロ ホル ム で抽出する。 ク ロ ロ ホ レ ムを留去した後、 ト ェ ンから再結晶する と、 な 一 （ 2， 4, 6— ト リ メ チル フ ェ - ,レ ） 一 3 — ク ロ ロ ー 4 一 （ 1 —イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 1 が融点 156 ~ 157での白色結晶と して得られる。
    [0141] 莠施例 3
    [0142] 2 —ク ロ 口 一 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 2', 4 6', — ト リ メ チ ルベン ゾ フ エ ノ ン 10.9 ^をエ タ ノ ー ル 6 5 に 懸濁させ、 これに水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム 1.4 を水 1 4 に溶か した溶液を加.える o 5 0 で で 1 S時阇攬拌し水 水に注 ぐ。 析出 した結晶を ^取し、 エ タ ノ ー か ら再結 晶する と、 な 一 （ 2 , 4 . 6— ト リ メ チ ^ フ エニ ^ ) 一 2— ク 口 ロ ー 5 — ί 1 一イ ミ ダ ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ーノレ 9.4？が融点 206~207'Cの白色結晶 と して得られる。
    [0143] 秀施例 4
    [0144] 2 — メ チ ノレ ー 5 — （ I ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 2: 4', 6 '— ト リ メ チ ベ ン ゾフ エ ノ ン 7.3 を エ タ ノ ー ル 5 O af に懸濁 させ、 これに水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム I f を水 1 0 に 溶か した溶液を加える。 5 O 'C で 1 6時閬攙拌した後、 水水中に注 ぐ。 析出 した結晶を 取し、 ァ レ コ ー ルから 再結晶する と な 一 （ 2 . 4 . 6 - ト リ メ チ ル フ エ -ノレ ） 一 2 —メ チ ノレ ー 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ 5.8 が融点 190 ~ 19 1 'Cの白色結晶 と して得られる O 笑施例 5
    [0145] 2 — メ ト キシ ー 5 — （ 1 ー ィ ミ ダゾ リ ル ） 一 2'. 4'· 6'一 ト リ メ チ ルベ ン ゾフ エ ノ ン 4 f をエ タ ノ ー ノレ 2 0 ) ^に懸 濁させ、 これに水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム 0.9 7を水 5 t に 溶か した溶液を加える。 7 0 〜 7 5 'C で 1.5 時間攪拌後, 反応液を氷水に注 ぐ。 析出 した結晶を ^取 し、 エ タ ノ ー ノレか ら再結晶する と、 な 一 （ 2 . 4 . 6 - ト リ メ チ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 2 —メ ト キ シ ー 5 一 （ I 一イ ミ ダ ゾ リ ル 》 ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー 2.9 が融点 1 8 7 ~ i 8 8°C の白色結晶 とし て得られる。
    [0146] 笑施例 6
    [0147] エ ー デ ノレ.4 Ο κί中でマ グ ネ シ ウ ム 1.9 よ び ρ — ク ロ ロ ブロ モ ベ ン ゼ ン 1 5 に よ 調製 し ダ リ -ヤ ー ノレ試 薬を、 4 一 （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ス' ア デ ヒ ド 6.2 ^ を エー テ ル 7 に懸濁 させた液に O 'C で加える。 室温 で 1時間攪拌した後、 反応液を注意 しながら塩化ア ン モ - ゥ ム水溶液に注 ぐ。 ク ロ ロ ホ ノレ ム で抽出 し； t後、 ク ロ 口 ホ ル ム を留去 し、 残査を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 精製 し、 ト エ ン か ら再結晶する と、 or — （ 4 一 ク ロ 口 フ エニ ノレ ） 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 8.6 ^が融点 1 48.5〜 1 4 9.5 'C の白色結晶 と し て得ら れる o
    [0148] 笑施例 7
    [0149] 3 — ( 4 —ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ,レ ） ビ リ ジ ン 4.8 7を エ タ ノ ー レ 3 5 お よ び水 5 «x£に 溶解させ、 水素化ホウ 素ナ ト リ ゥ ム 0.64 fを加える。 室 温で 1 時間撩拌した後、 反応液を水に注 ぎク ロ 口 ホ ム で抽出する。 ク ロ ロ ホ，レ ムを留ました後、 残査を ト /レ エ ンか ら再結晶する と 、 な 一 （ 4 一 ク ロ 口 フ エ - 'レ ） 一 2 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ジレ 》 一 3 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ 4.3 ^ が融点 1 S 3 ~ 134での白色結晶と して得られる o
    [0150] 実施例 8
    [0151] 5 - ( 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ル ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ビ リ ジ ン 7 ^ を エ タ ノ ー ル 6 0 よ び水 1
    [0152] に溶解 させ、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥ ム 1 を加える。 室 温で 1 時間撩拌した後、 溶媒を留去する。 残査に水を加 ぇク σ 口 ホ ル ム で抽出する。 ク 口 ロ ホ ,レ ムを留去した後、 残查を ト ル エ ン —エ タ ノ ー の混合溶媒か ら再結晶する と、 な 一 （ 4 —ク ロ 口 フエ -ル ） 一 2 — （ I ーィ ミ ダゾ リ ^ ) - 5 一ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル 6.5 力∑融点 1 7 -149 ¾の白色結晶と して得られる。
    [0153] 笑施例 9
    [0154] マ グネ シ ウ ム 0.46 、 ヨ ウ ί匕メ チ 3 ^ よびエ ーテ ル 3 0 に よ ！） 調製したグ リ ニャ ー 試薬を、 2 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ レ ） 一 5 — （ 4 一ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ） ビ リ ジ ン 5 をエ ーテ レ 5 に懸濁 させた に一 5 で 加える。 呈温で 1時阇攪拌 した後、 反応液を注意しなが ら塩化ア ン モ - ゥ ム水溶液に注 ぐ。 沈 物を ク ロ ロ ホ ノレ ム で抽出する。 ク ロ 口 ホ ル ムを留去した後、 ¾査をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー で精製 し、 ト ェ ン か ら再結晶す
    [0155] ΟΜΡΙ る 一 C 一 〔 2 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ /レ 〕 一 1 一 ( 4 一ク ロ 口 フ エ レ ) エ タ ノ ー /レ 4.1 ^ が融点 1 4 0 1 4 2 'C の白色結晶 と して収率 9 0.35 &の 高収率で得 られる O
    [0156] 上記実施例と 同様な方法に よ ！） 、 次の化合物が製造 さ れる o
    [0157] な0 な 一 （ 2 , 4 , 6 ー ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 2 —メ チ /レ ー き 一 （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ 'レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 点 2 2 い 2 2 2 で
    [0158] 03) a - { 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ 二 ノレ ） 一 4 ー メ チ 一 3 — ( 1 — ィ ミ タ' ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ 、 融 点 1 3 2 ~ 1 3 3 'C
    [0159] 03 な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ 二 ノレ ) 一 3 — ク ロ ロ ー 5 — ( 1 - ィ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー 、 融 1 9 4 - 1 9 6 'C
    [0160] 0¾ な 一 （ 2 • 4 , 6ート リ メ チ レ フ エ - レ ） 一 2 — ヒ ド 口 キ シ ー 5 — ( 1 ー ィ ミ タ- ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ 融点 1 8 8 〜 1 8 9 'C ( 分解 ）
    [0161] 0.4) α — （ 4 一ク ロ 口 フ エ 二 /レ ) 一 3 — ·=· ト ロ ー 4 — ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 ,レ 、 半固体生成物 元素分析
    [0162] C (*) Η ） (多）
    [0163] 秀測値 5 8.3 1 3.63 1 2.8 3
    [0164] 計算値 5 8.2 8 3.67 1 2.7 4
    [0165] (is or — ( 2 ー ク ロ ロ フ エ 二 /レ ） 4 一 ( λ ダ
    [0166] OMPI ゾ リ ) ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 塩酸塩の融点 212~214'C な 一 （ 2 , 4 , 6 一 ト リ メ チ ノレ フ エ - ） 一 4 一 ( 1 一イ ミ ダゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ,レ 、 融点 1 55〜 1 57' (：、 塩酸塩の融点 2 34 ~ 235 'C ( 分解 ）
    [0167] な 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ -ゾレ ） ー 3 — ア ミ ノ ー " 4 一 ( 1 一イ ミ ダゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 M . 2 02 - 2 0 8 "C 一 （ 4 一 ト ロ フ エ 二ノレ ） 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ 、 融点 1 76〜 178 'C
    [0168] ^ な 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニ ノレ ） 一 3 一メ チ レ ー 4 一 ( 1 一イ ミ ダゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 44 ~ 1 5 'C
    [0169] ^ 一 （ 2 , 4 , € — ト リ メ チ ル フ エ - ル ） 一 3 — メ チ /レ ー 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ 、 融点 8 0 〜 ： 1 0 0 *C
    [0170] な 一フ エ 二ル ー 3 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ーノレ 、 融点 1 1 0 ~ 1 1 2 'C
    [0171] ^ a ― ( 4 一メ チ フ エ - ,レ ） 一 3 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 3 1 〜 1 3 3
    [0172] a - ( 2 —メ ト キ シ ー 5 —メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 3 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ） ベ ン ゼン メ タ ノ ー ,レ、 |fi点 127 〜 1 2 8 。C
    [0173] ^ な 一 （ 2 — メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 4 ー メ ト キ シ ー 3 一 （ 1 一 イ ミ ダゾ リ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー 、 無色油状 物、 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル （ CDCla ) d ( ppm) ： 2.20 ( s ,
    [0174] RE
    [0175] ΟΜΡΙ 28
    [0176] 3 H ,— C β H4— CH3 )、 8.7 2 ( s . 8 H · O— CHa )
    [0177] ^ な 一 （ 2 , 4 , 6— ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） - 2 - ( 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ、 敏点 2 0 1 - 2 0 8 'C
    [0178] ^ a - ( 2， 4 , 6一ト リ メ チノレ フ エ - ノレ ） 一 2 一 ク ロ ·； ロ ー 4 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融 点 1 5 4 ~ 1 5 6 'C
    [0179] 0) a ― ( 2 — チ エ - ,レ ) 一 3 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ 'レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レ、 融点 1 0 7 - 1 0 9 'C ー （ 2 — メ ト キ シ 一 3 — ビ リ ジ レ ） 一 4 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾリ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ、 融点 1 6 2-164"C な 一 （ 2 —フ リ ル ） 一 4 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 3 6 ~ 1 3 8 。C
    [0180] 04 な 一 （ 2 — チ ェ -ル ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 4 3 ~ 1 4 4 'C ' な 一 （ 2 — チ ェ -メレ ） 一 2 — （ 2 — メ チ ル ー 1 一 ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 34~ 1 36で な 一 （ 3 一カ ル ボキ シ フ エ - /レ ） 一 3 — （ 1 ー ィ ミ ダゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 、 |¾点 I 6 2 ~ 1 64。C
    [0181] な 一 ( 2 , 4 , 6— ト リ メ チ ル フ エ ·= ノレ ） 一 5 — ク ロ ロ ー 2 — （ 1 —ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 点 1 9 0 ~ 1 9 2 'C
    [0182] ^ a 一 ( 4 第三ブチ ノレ ー 2,6 ー ジ メ チ ル フ エ 二 Jレ ） 一 2 —ク ロ ロ ー 5 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 、 觑点 1 7 1 一 1 7 3 °C
    [0183] OMPI
    [0184] '、 wiiu 一 （ 2 • 4 , 6ー ト リ メ チ 'レ フ エ - ノレ ） 一 3 一ア ミ ノ ー 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル 、 敏 点 2 0 5 ~ 2 0 7 'C
    [0185] ^ な 一 （ 2 , 4 .6 — ト リ メ チ レ フ エ - ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — （ 1 ― ミ タ * ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一/レ 、 融点 1 9 - 1 5 1 "C
    [0186] ^ a - { 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 2 —ィ ン ブ 口 ポ キ シ一 5 — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ — ル、 誡^ 1 6 7 ~ 1 6 8 'C
    [0187] e$ α - ( 2 • 4 , 6 — ト リ メ チ レ フ ェ - ノレ ） 一 4 ー メ ト キ シ 一 3 — （ 1 ― ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 'レ 、 融点 1 1 8 - 1 1 9 °C
    [0188] な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ /レ フ ェ ニ レ ) 一 4 ー ィ ソ プ ロ ボ キ シ ー 3 一 （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 /レ、 融点 1 6 7 〜 ： I 6 8 'C
    [0189] な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ ■= ） 一 4一 匕 ド 口 キ シ ー 3 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ， .2 0 5 〜 2 0 6 'C ( 分解 ）
    [0190] ( な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ レ フ ェ ニ メレ ） 一 4 ^ ン ジ ,レオ キ シ一 3 一 （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ 'レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル、 融点 1 8 6 ~ 1 8 7 *C
    [0191] ^ 一 （ 2 , 4，6—ト リ メ チ /レ フ ェ ニ /レ ） 一 2 ^ ン ジ レ オ キ シ ー 5 ― { 1 ー ィ i、 ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一ノレ、 m . 1 s 9 ~ 1 9 0 *C
    [0192] ^ α — ( 3 , 5 ー ジ第三 グ チ ,レ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ
    [0193] OMPI - クレ ） 一 3 一 （ 1 一 イ ミ タ- ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ 一 （ 2 , 4.6ー ト リ メ チ スレ フ エ 二 /レ ） 一 3 — - ト ロ ー 5 — 《 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
    [0194] ^ な 一 （ 2 , 4 , 6ート リ メ チ ,レ フ ェ ニ /レ ） 一 2 — - 卜 ロ ー 5 ( 1 —イ ミ タ- ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
    [0195] ^ a ― ( 2 , 4.6—ト リメ千,レフェニ ,レ ） 一 3 — ブ ロ モ ー 5 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
    [0196] a - ( 2，4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ ^ ） 一 2 —ク ロ ロ ー 3 — ( 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ
    [0197] t a ― ( 2 , 4 , 6ート リ メ チ ノレ フ ェ -ル ） 一 4 一ク ロ ロ ー 3 — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） ベン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ
    [0198] ^ a 一 ( 2 , 4 , 6ート リ メ チ /レ フ エ - ノレ ） 一 2 —ア ミ ノ ー 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル
    [0199] ^ な 一 （ 4 —ク ロ 口 フ エ - ノレ ） 一 2 — （ 2 —メ チ ル — 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 3 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ 、 融点 2 0 3 〜 2 1 0 *C
    [0200] $D な 一 フ エ - ル ー 2 一 （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 一 ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 4 4 ~ 1 4 6 °C
    [0201] ^ a — ( 4 ー フ メレ オ ロ フ エ ニ レ ） 一 2 一 （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル融点 1 3 8 ~ 1 S 5'C
    [0202] ^ な 一 （ 4 ー メ チノレ フ エ 二 ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 融点 1 4 9 - 1 5 0 °C
    [0203] 0 a - ( 3,4 — ジ メ チ ル フ エ -ノレ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー /レ 、 戤点 1 3 9 -
    [0204] 4 •C
    [0205] OMPI
    [0206] 1PO 、 ^ な 一 （ 4 ー シ ク ロ へキ シ 'レ フ エ - ,レ ） 一 2 一 （ 1— イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 —ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル、 威点 1 6 2
    [0207] ~ 1 6 3 'C
    [0208] 锊 a - ( 2 , 4 , 6—ト リ メ チ ノレ フ エ - ノレ ） 一 2 — ( ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ、 塩酸塩の
    [0209] 融点 2 3 7 〜 2 3 8 'C ( 分解 ）
    [0210] 钧 a. ― { 4 ー メ ト キ シ フ エ - ル ） 一 2 — ( 1 一；ィ ミ ダ ゾ リ レ ） 一 5 ー ビ リ ジ ン メ タ ノ 一ノレ 、 敏点 1 3L 6~1 19'C 锊 or — （ 2 —メ ト キ シ ー 5 —メ チ ノレ フ エ 二ル ） ― 2 — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル、 融 点 1 4 卜 1 4 S "C
    [0211] 钧 な 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 5 —メ チ ル フ エ - /レ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ 一ノレ 、 融点 1 6 4 - 1 6 6 *C
    [0212] a ~ { 2 —メ ト キ シ ー 5 —ク ロ 口 フ エ - レ ） 一 2 — ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ） 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル、 g¾ 点 1 7 い 1 7 2
    [0213] な 一 （ 2,4 —ジ メ ト キ シ フ エ - /レ ） 一 2 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ル ) ー 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 M . 1 3 8 ~ 1 4 0 "C ,
    [0214] ^ な 一 （ 2,5 —ジ メ ト キ シ フ エ 二 メレ ） 一 2 — （ 1 一 ィ ミ タ' ゾ リ ノレ ) 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル 、 融点 1 2 7
    [0215] ~ 】 2 9 で
    [0216] 锊 な 一 し 3 ,4 — ジ メ ト キ シ フ エ - ノレ ） - 2 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ) 一 5 — ピ リ ジ ン メ タ ノ ー ル 、 親点 1 5 4
    [0217] O PI - 1 5 5 eC
    [0218] ^ ― ( 4 一 力 ノレ ボ キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 2 — （ 1 ー ィ ミ ダゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ノレ 、 点 2 2 4 - 2 2 8 *C
    [0219] ^ - ( 6 ー メ：:ト キク一 :2 一 ナ フ チ レ ) 一 2.— ( 1 レ ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 : 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ 一ノレ 、 半阖体生 成物
    [0220] 元茶分析
    [0221] C {%) Η (-) Ν (%)
    [0222] 笑測値 7 2.73 5.1 1 12.95
    [0223] 計算値 72.4 9 5.1 7 1 2.6 8
    [0224] な 一 （ 2 — カ ル ボ キ シ メ ト キ シ ー 5 — メ チ ル フ エ ニ ノレ ） 一 2 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー 、 融点 2 1 9 — 2 2 0 *C ( 分解 ）
    [0225] $1) a ― ( 2 ジ メ チ /レ ア ミ ノ エ ト キ シ ー 5 — メ チ ル フ エ - ル ） 一 2 — ( 1 —イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ · シ ユ ウ酸塩、 齄点 1 5 7 ~ 1 δ 8 *C (分解 ）
    [0226] a ― ( 4 ー メ ト キ シ カ ボ ·=· レ フ エ - ル ） — 2 — ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ ー ,レ 、 |¾点 1 5 0 'C
    [0227] な （ 4 一 ク ロ 口 フ エ ニ ル ） 一 2 — （ 2 — メ チ ノレ 一 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ル ） 一 5 — ビ リ ジ ン メ タ ノ 一 ,レ、 融点 1 0 6 ~ 1 1 0 。C
    [0228] ^ a ― ( 4 一ク ロ 口 フ エ 二 'レ ） 一 5 — { 1 一 イ ミ ダ ゾ リ /レ ） 一 2 — チ ォ フ ェ ン メ タ ノ ー ル 、 塩酸塩の融点
    [0229] OMPI 1 7 6 - 1 7 7 *C
    [0230] tj^ な 一 ( 2 , 4，6ート リ メ チ ル フ エ二ノレ ） 一 5 一 （ 1 ーィ ミ ダゾ リ ノレ ） 一 2 — フ ラ ンメ タ ノ ー 'レ、 融点 1 2 ~ 1 4 *C
    [0231] 製剤 ^方例
    [0232] 2 5 錠は次の組成に よ 翳製される。
    [0233] 笑施例 3 の化合物 2 5.0 巧
    [0234] 乳 糖 7 0.0 j
    [0235] 潑 粉 1 0.0
    [0236] 徴結晶セ ,レ ロ ー ス 1 0.5 «¥ タ ル ク o w
    [0237] ス テ ア リ ン黢マ グ ネ シ ウ ム 0- 5 «¥
    [0238] 2 0.0 *9 本錠剤は、 所望によ フ ィ ル ム コ ー ティ ングを行う こ とができ、 ま た、 糖衣化する こ と も で き る。 さ らに、 上 記^方を軟カ ブセ に充¾ してカ ブセ -'レ剤と する こ と も できる。
    [0239] 本発^を上述の明細書 よびそれに包含 される笑施例 に よ 十分に説^ したが、 本発明の糧神と範囲に反する こ と く 種々 に変更、 修飾する こ とができ る も のである。
    [0240] O PI 麵
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲 股式
    R2
    I
    C - OH
    Aノ
    R3 I
    Z
    ( 式中、 はそれぞれ水素原子ま たは低級ア ルキ ル基を、 R2.R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲン原子、 水 酸基、 低級ァ ,レキ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 ァ ラ /レ キ ノレ ォ キ シ基、 ニ ト ロ基ま たはア ミ ノ基を、 Aは一 0— .一S ―,一 ま たは一 CH-N— を示す。 Z はァ リ ー /レ 基.、 チ ェ - 基、 ピ リ ジ レ基ま たは フ リ /レ基を示 し、 こ れら芳香族 （ 複素 ） 環基は、 ハ ロ ゲン原子、 低級アルキ 基、 環式ァ レ キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 水酸基、 力 /レ ポキ シ基、 低級ァ ； V コ キ シ カ クレ ボ - 基、 カ ル ボキ シ 低級ァ ,レ コ キ シ基、 ジ低級ア ル キ ルァ ミ ノ 低級ァ コ キ シ基およ び - ト 口基か ら選ばれる 1 ~ 3個の同一ま ^は 相異なる置換基で置換 されていて も よい。 ） で表わ され るィ ミ ダ ゾーノレ誘専体ま たはその製桨上許容され待る酸 付加塩。
    2. ― ( 2 ,4 , 6—ト リ メ チ 'レ フ ェ ニ メレ ） 一 3 — ク ロ 口 — 4 — ( 1 ー ィ ミ タ- ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ 一 ,レであ る 請^の範囲第 1 項 ¾載の化合物 o
    3. な 一 （ 2，4 , 6一ト リ メ チ 'レ フ エ - 'レ ） 一 3 — ( 1 一 ィ ミ ダゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ルである請求の範囲第 1 項記載の化合物。
    4。 な 一 （ 2，4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 2 —メチ Λ 一 3 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ルである 請求の範囲第 1 項記載の化会物。
    5. な 一 （ 2 ,4 , 6—ト リ メ チ ル フ エ - ル ） — 4 一 メ チ ル 一 S — ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー であ る 請求の範匪第 1項記載の化合物 o
    6. な 一 （ 2 , 4, 6—ト リ メ チ クレ フ エ - ル ） 一 2 —ク ロ 口 一 5 — （ 1 —イ ミ ダ ゾ リ ^ ) ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ルであ る 請求の範囲第 1 項記載の化合物 o
    7. 一 （ 2 , 4, 6—ト リ メ チ ル フ エ - ル ) 一 2 —メ チ ル — 5 — （ 1 一イ ミ ダゾ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー /レである 請求の範囲第 1 項 £載の化合物。
    8. な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ フ エ - ） 一 2 —メ ト キ シ 一 5 — ( 1 —イ ミ ダ ゾ リ /レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー であ る請衮の範囲第 1 項記載の化会物。
    9. な 一 （ 2 , 4 , 6ート リ メ チ レ フ エ - ノレ ） 一 3 —ク ロ 口 一 5 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ^である 請求の範囲第 1 項記載の化合物 0 *
    10. な 一 （ 2 , 4 , 6—ト リ メ チ フ エ - 'レ ） 一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 — （ 1 一イ ミ タ- ゾ リ ,レ ） ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ノレ で ある請求の範囲第 1 項記載の化合物 0
    11. 股式
    で表わ される化合物と 、 一般式
    ZMgXま たは Z Li
    で表わ される有機金属化合^を反応 させる こ を特徵と する
    一般式
    で表わ される イ ミ ダゾー ル誘導体の製造法。
    ( 式中、 R R4 は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基を、
    R2.R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 水酸基、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ^コ キ シ基、 ァ ラ ル キ ル ォ キ シ 基、 ニ ト ロ基ま たはア ミ ノ基を、 Aは一 O—，一 S—，一 CH = CH—ま たは一 Cfl = N— を示す。 Z は ァ リ ー ル基、 チ ェ 二 ,レ基、 ビ リ ^ル基ま たはフ リ ル基を示 し、 これら芳香 族 （ 複素 ） 環基は、 ハ ロ ゲ ン原子、 低敉ア ル キ ル基、 環 式ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 水酸基、 力 /レ ポキ シ 基、 低級ア コ キ シ カ ル ボ ニ ル基、 カ ル ボ キ シ低級ァ ノレ コ キ シ基、 ジ低拔ア ルキ ,レ ア ミ ノ低 ァ ノレ コ キ シ基 よ び - ト 口基から達ばれる 1 ~ 3個の同一ま たは相異なる
    OMPI 聰 82
    置換基で置換されていて も よい。 Xはハ ロ ゲン原子 ¾示 す。 ）
    12. —般式
    で表わ される化会物を還无するこ とを特徵とする一股式
    で袤わ されるィ ミ ダゾー ル誘導体の製造法。
    ( 式中、 は水素原子ま たは低級ァル キ 基を、 R2.R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 水酸基、 低級ァノレ キ レ基、 低級ァ レコ キ シ基、 ァラ /レキ ル ォ キ シ基、 ニ ト 口基ま たはア ミ ノ基を、 Aは一 0—，一 S— .一CH = CH- ま たは一 Cfi = N一 を示す o Zはァ リ ー ル基、 チェ - レ基、 ピ リ ジ ル基ま たはフ リ ル基を示し、 これら芳香族（複素 ） 瀵基は、 ハ ロ ゲン原子、 低級ア ルキ ル基、 壞式ア ルキ ノレ 基、 低钕ア コキ シ基、 水酸基、 カ ボ キ シ基、 低級ァ ノレ コ キ シ カ レ ホ - - ル基、 カ ボキ シ低級ァ /レコ キ シ基、 ジ低級ァ ル キ ノレァ ミ ノ低殺ア ル コ キ シ基 よび二 ト 口基 か ら選ばれる 1 ~ 3個の同一ま たは相異 る ft換基で置 換 されていて も よい。 )
    OMPI
    —丽
    13. —股式
    で表わ される化合物とー設式
    Rs M g X
    で表わされる化合物と を反応 させる こ と を特徵とする 般 OH
    で ¾わ されるィ ミ グゾー ル誘導体の ¾造法。
    ( 式中、 R1は水素原子ま たは低扱アルキ ,レ基を、 R 2 ,R3 はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲン原子、 水酸基、 低級ァノレ キ 基、 低級ァ /レ コ キ シ基、 ァ ラ ,レ キ レ オ キ シ基、 ニ ト 口基ま たはア ミ ノ基を、 RSは低級ア クレキ 基を、 Aは一 0—.一 S—，一 Cfi = Cii一 ま たは一 — を示す o Zは ァ リ ー 基、 チ ェ - ル基、 ピ リ ジル基ま たは フ リ レ基を 示 し、 これら芳香族 （ 複素 ） 環基 、 ハ ロ ゲン原子、 低 殺ア ル キ /レ基、 瀵式ァ レキ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 水 酸基、 カ ノレ ボ キ シ基、 低級ア ル コ キ シ 力 /レ ポ 二 rt 基、 力 ノレ ボキ シ低敉ァノレ コ キ シ基、 ジ低級ア ルキ /レア ミ ノ低級 ア ル コ キ シ基お よ び 二 ト 口基か ら選ばれる 1 ~ 3 個の同 —ま たは相異なる置換基で置換されてい て も よ い。 は ハ ロ ゲン原子を示す。
    ΟΜΡΙ 84
    14. 請求の範囲第 1 項記載の化会物と製薬上許容され得 る担体と を含胥する医薬祖 5¾物。
    し'
    OMPI
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    同族专利:
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    EP0110996A1|1984-06-20|
    EP0110996B1|1986-09-03|
    JPS58150566A|1983-09-07|
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    AT83900734T| AT21895T|1982-03-03|1983-02-28|Imidazolabkoemmlinge.|
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